在1889年1月3日，尼采开始显露出一些精神状况不稳的征兆。
有一天在意大利都灵街上引起公众骚动后，尼采被意大利警方带回。
当天究竟发生了什么事情至今已无从得知，经常流传的一种说法是尼采在卡罗·阿尔伯托广场看见一匹马被马夫鞭打，突然上前抱住马的脖子痛哭道：“我受苦受难的兄弟啊！”，接着便瘫倒在地上（巧合的是，陀思妥耶夫斯基在《罪与罚》中有一幕便是主角拉斯柯尔尼科夫看见马匹遭到鞭打的场景。
尼采还曾称赞陀思妥耶夫斯基为“唯一一个让我受益良多的心理学家”）。
在接下来几天里尼采寄出了几封短信给他的几名朋友（包括了布克哈特以及瓦格纳的妻子柯西玛在内）—这些信被称为“Wahnpiefe”（“发疯的信件”）。
在给布克哈特的信中尼采写道：“我已经被该亚法（新约圣经中陷害耶稣基督的祭司）套上脚镣了。
去年我还被那些德国医师长期折磨。
威廉皇帝、俾斯麦、还有那些反犹太主义者都被废止吧！”
在1889年1月6日，布克哈特把尼采的信拿给奥韦尔贝克阅读，隔天奥韦尔贝克也从尼采那接获了一封类似的信，他们决定必须想办法把尼采带回巴塞尔。
很快的奥韦尔贝克赶赴都灵将尼采护送回巴塞尔的一间精神病诊所，在那时尼采显然已经完全发疯了，尼采的母亲决定将他转送至耶拿以接受精神病医师奥图·宾斯汪格的治疗。
从1889年11月至1890年2月间JuliusLangbehn也企图治疗尼采，他批评主治医师的方式对于尼采的情况并无法发挥效果。
Langbehn对于尼采的控制似乎越来越深入，直到后来他抱持的不良动机被揭发才被驱离。
在1890年初尼采的母亲将他从精神病医院带回纽伦堡的家中疗养，在这段期间奥韦尔贝克和彼得·加斯特也讨论了要如何处理尼采未完成的著作。
尼采的《偶像的黄昏》已在1889年1月依照原定计划出版，他们并在2月下单印刷50份《尼采反对瓦格纳》的拷贝，但出版商秘密的印刷了100本。
奥韦尔贝克和加斯特决定暂停《反基督》以及《瞧！这个人》的出版，因为这两本书包含更为激进的道德理论。
这时尼采的名声开始了第一波的复苏。
在1893年尼采的妹妹伊丽莎白从巴拉圭返回德国，殖民地计划以彻底失败告终，她的丈夫还在那里自杀了。
回到德国后，伊丽莎白开始阅读尼采的著作，并且一步接着一步的控制了这些著作以及它们的出版。
奥韦尔贝克最后被伊丽莎白驱离，但彼得·加斯特则选择和她合作。
在母亲于1897年去世后，尼采搬到了魏玛，由伊丽莎白负责照顾他，伊丽莎白也允许一些包括鲁道夫·斯坦纳在内的访客前来探望已经无法与人正常沟通的尼采。
一些人经常举出梅毒为尼采发疯的病因，然而，许多尼采的病征、以及他在发疯之前的很长一段时间的健康状况似乎与传统的梅毒感染不同。
虽然大多数人都认为尼采的发疯与他的哲学思想无关，但有一些人则主张他的发疯是被他自己哲学思想所带来的心理失调所造成的。
在1900年8月25日，尼采死于肺炎，伊丽莎白将他与父亲的坟墓并列安葬。
他的朋友加斯特在葬礼上致哀悼词道：“愿你神圣之名受所有后代彰显！”（尽管尼采曾在《瞧！这个人》一书中表示他不希望自己被人称为“神圣的”）。
在尼采死后不久，妹妹伊丽莎白将他留下的一些笔记整理为《权力意志》一书出版。
由于这本书是由他妹妹编汇的，学者一般认为这本书并没有反应出尼采的真正思想。
研究尼采的学者MazzinoMontinari便说《权力意志》一书“根本是假的”。
伊丽莎白篡改和删除了许多尼采原稿的段落，例如在《反基督》一书的第35节中，伊丽莎白便删去了尼采为了讽刺圣经而写下的一个段落。